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生物体通过消化吸收食物来维持每天所需的能量。能量的转递媒介为还原电子对，而这些电子通常以还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）的形式在细胞体内流通。细胞通过转移NADH的高能量电子到线粒体的电子传递链从而促进质子回流而产生能量单位（ATP）。虽然NADH对于能量代谢必不可少，它也是一把双刃剑，NADH的过多积累会遏制细胞生长。生物体在低氧或者不能有效利用NADH的时候（线粒体疾病）会导致NADH的持续累积，从而影响到细胞其他关键性的代谢活动，比如非饱和脂肪酸和脱氧核酸的形成。如何有效降低细胞内NADH是解决这个问题的关键。第一，可以通过加入丙酮酸有效的转化NADH到NAD；第二种途径是截断NADH的主要来源。

年3月17日，来自普林斯顿大学JoshuaD.Rabinowitz组的研究人员（第一作者为杨立峰博士）在CellMetabolism杂志上发表文章SerineCatabolismFeedsNADHwhenRespirationIsImpaired，发现了丝氨酸/叶酸代谢在细胞呼吸受限制的情况下提供了主要的NADH。

维生素B叶酸在个体生长发育，免疫调节和癌细胞复制扩散中起了不可替代的作用。叶酸与丝氨酸通过线粒体产生甲酸从而能够为后期的嘌呤合成产生代谢前体。在这个转化工程中，丝氨酸代谢途径的MTHFD2脱氢酶可以将氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）NAD(P）还原。研究人员发现，在正常情况下老鼠体内器官尤其是胰腺，还有移植的胰腺癌和大肠癌细胞可以利用丝氨酸代谢产生NADH，从而为细胞活动提供能量。在胰腺内，氘代丝氨酸可以产生4%左右的NADH。因为受同位素选择性和活性氢-水交换因素的影响，丝氨酸可以在胰腺内产生大约20%的NADH。众所周知，胰腺细胞需要产生大量的能量分泌胰岛素和其他蛋白调控体内代谢和脂肪粒分解。所以丝氨酸能否调控胰腺工作值得进一步的研究。

同时通过体外细胞氘代同位素实验，相对于糖、谷氨酸、脂肪酸，大肠癌细胞HCT可以代谢丝氨酸产生一部分的NADH。然而当用二甲双胍（主要糖尿病II型处方药，被科学家证明大剂量会抑制线粒体复合物I的工作效率）处理细胞时，这个比例会戏剧性地增加。通过CRISPR技术敲除线粒体内丝氨酸的代谢途径关键酶（MTHFD2，SHMT2），氘代丝氨酸就不能标上细胞内NADH从而证明是线粒体内的丝氨酸/叶酸代谢产生了NADH,而不是细胞质丝氨酸代谢。利用丙酮酸或者a-丁酮酸,细胞内的NADH可以被转化成氧化形态从而改善二甲双胍导致的NADH/NAD氧化还原紊乱，同时间接性降低丝氨酸产生NADH的比例。针对这种现象，研究人员对各种去氢酶进行了米-门二氏动力学反应研究。研究表明，相对于其他酶而言，MTHFD2的活性不受NADH含量的调控从而导致在其他反应速率降低的情况下，MTHFD2依旧可以产生相当的NADH从而进一步增加NADH含量。

过多NADH抑制细胞生长的其中一个原因是它遏制了线粒体内三羧酸循环，从而降低了天门冬氨酸的产生。天门冬氨酸主要通过细胞自身合成而不是通过体外摄取，这个氨基酸对蛋白质和核酸合成又起着决定性作用。在电子传递链阻断剂或者缺氧模型的环境中，可以通过敲除MTHFD2或者药物抑制SHMT活性，从而使细胞重新启动三羧酸循环合成新的天冬氨酸而满足嘌呤合成所需。通过这个手段，研究人员成功改善细胞生长周期。

世界上大约有0.02%的人有线粒体疾病，严重的包括雷氏症候群（一种早期发病渐进式神经退化的遗传疾病），发病原因主要是基因变异导致的线粒体功能障碍。通过对患者成纤维细胞和NDUFS4突变小鼠的研究，研究人员发现跟正常细胞/小鼠相比，丝氨酸能够更多的提供NADH。对NDUFS4突变老鼠进行药物治疗而降低丝氨酸对NADH的作用能够延迟老鼠的发病时间。因此对丝氨酸代谢途径进行药物调控结合其他药物手段的鸡尾酒疗法将对这类由于线粒体障碍而导致的病者提供一个新的诊疗窗口。

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